[新型肽類添加劑-亞甲基水楊酸桿菌肽]

摘要：2013年5月亞甲基水楊酸桿菌肽預混劑取得獸藥添字文號，這是10年來國家批準的唯一新藥物添加劑，目前大家對此藥物添加劑還不太了解，甚至誤認為與桿菌肽鋅是同一藥物，針對現(xiàn)狀，我們結合美國《飼料添加劑要覽》2008版對桿菌肽類藥物添加劑做一對較說明，以使大家能更深入了解和應用好亞甲基水楊酸桿菌肽。

關鍵詞：亞甲基水楊酸桿菌肽;肽類;添加劑;新型

2012年1月31日，亞甲基水楊酸桿菌肽預混劑獲得我國新獸藥注冊證書，2013年5月獲得藥物添加劑文號，允許在肉雞飼料中以5--40ppm的劑量進行添加，以達到促進生長，改善飼料報酬的目的。這是自2001年農(nóng)業(yè)部168號文件（《飼料藥物添加劑使用規(guī)范》）頒布實施后我國第二個批準的能在飼料中長期添加的藥物添加劑。據(jù)悉該藥物添加劑在豬和鴨上的添加使用也即將獲得批準。這為我們在飼料中添加抗病促生長的物質提供了更多、更好的選擇。

亞甲基水楊酸桿菌肽究竟是一個什么樣的藥物添加劑？它與其它的藥物有什么樣的區(qū)別？尤其與桿菌肽鋅的區(qū)別有多大？這些問題的認識和解決，對正確使用亞甲基水楊酸桿菌肽有著很大的幫助。

亞甲基水楊酸桿菌肽預混劑的核心成分是亞甲基水楊酸桿菌肽，它是一種多肽類的抗生素，它由兩分子亞甲基水楊酸與一分子桿菌肽反應生成，分子量為1985。以前我國對這個產(chǎn)品的翻譯“亞甲基雙水楊酸桿菌肽”是有問題的，原因是每分子亞甲基雙水楊酸中均含有兩分子的水楊酸，一個亞甲基水楊酸桿菌肽分子中含有兩分子亞甲基雙水楊酸，因此在一個亞甲基水楊酸桿菌肽分子中含有四分子水楊酸，為解決翻譯上比較拗口以及避免引起更多誤解的產(chǎn)生，此次申請國家新藥時正式定名為亞甲基水楊酸桿菌肽，從而取代亞甲基雙水楊酸桿菌肽。

在國外一直將亞甲基水楊酸桿菌肽歸為多肽類抗生素，而在我國現(xiàn)有的飼料中允許添加的藥物添加劑中也只有桿菌肽鋅和那西肽同為多肽類抗生素。亞甲基水楊酸桿菌肽與那西肽均主要作用于革蘭氏陽性菌，但它們的抗菌譜和抗菌作用還是有一定的區(qū)別；它們的產(chǎn)生菌不同，那西肽是由活躍鏈霉菌產(chǎn)生的，它是一種含硫多肽類抗生素。

亞甲基水楊酸桿菌肽與桿菌肽鋅有著較深的淵源，因為在它們的分子中均含有桿菌肽。桿菌肽是1943年從一個病人的傷口中所分離到的地衣芽孢菌所產(chǎn)生的（Johnson et al., 1945）。桿菌肽最初是做為人用藥物的，但在注射后人們發(fā)現(xiàn)它具有一定的腎毒性，而且抗菌譜過于狹窄，所以在人醫(yī)上的應用十分有限，僅被用在一些皮膚藥膏中，這為它在畜禽養(yǎng)殖中的使用鋪平了道路。

桿菌肽是地衣芽胞桿菌發(fā)酵產(chǎn)生的，人們發(fā)現(xiàn)在發(fā)酵過程中桿菌肽并不穩(wěn)定，極易被降解。通過實驗發(fā)現(xiàn)如果桿菌肽與某些雙價陽離子進行絡合，可以形成穩(wěn)定的化合物，這就是第一代的桿菌肽類產(chǎn)品，其中桿菌肽鋅與桿菌肽錳為其代表。桿菌肽錳作為一種藥物添加劑也曾在飼料中長期使用，但1985年12月15號桿菌肽錳從藥物添加劑目錄中被刪除。

后來研究發(fā)現(xiàn)亞甲基雙水楊酸（MD）也可以與桿菌肽絡合形成與第一代桿菌肽功能和作用不太相同的穩(wěn)定化合物即亞甲基水楊酸桿菌肽（第二代桿菌肽），隨后亞甲基水楊酸桿菌肽就一直作為促生長和預防、控制梭菌性腸炎的藥物添加劑長期在飼料中添加使用。

亞甲基水楊酸桿菌肽作為一種桿菌肽和其他飼料級抗菌素的不同點在于：(1)是一種天然的多肽類物質；(2)含有D型氨基酸動物體內消化酶無法水解；(3)腸道不吸收；(4)同類型抗菌素在人上的使用比例只占1%，而且均是外用，不會因為人、畜共用問題而引起人們質疑；(5)體外在微生物酶的作用下2—4天即降解完全，對環(huán)境無危害；(6)植物不吸收；(7)它的產(chǎn)生菌是美國飼料控制官員協(xié)會(AAFC)所認可的直飼微生物菌種(“益生菌”)，對于生產(chǎn)者和使用者均是安全的；(8)它已經(jīng)有了近60年的使用和被證明對動物生長有促進作用; (9)單獨或與其他藥物配合使用時能控制動物疾病。正因為如此，亞甲基水楊酸桿菌肽不但具有促生長作用，也能控制引起動物腸道疾病病原菌。

亞甲基水楊酸桿菌肽，它是一種窄譜的抗菌素，它只對部分而非全部的G⁺菌有抑制和殺滅作用。由于桿菌肽的產(chǎn)生菌是地衣芽胞桿菌，所以地衣芽胞桿菌對其具有天然的耐藥性。地衣芽胞桿菌與產(chǎn)氣莢膜梭菌雖然均為G⁺菌，但它們有一種明顯的區(qū)別在于地衣芽胞桿菌是兼性厭氧菌而產(chǎn)氣莢膜梭菌是嚴格厭氧菌，這也導致它們對抗菌素的敏感性不同。從表1中我們可以清楚的看出亞甲基水楊酸桿菌肽與其他藥物添加劑對體內有益菌的作用差異。

表1 幾種藥物添加劑對有益菌作用的效果差異

添加劑量種類	有益菌種類
	乳酸桿菌	雙歧桿菌	腸球菌	芽胞桿菌	酵母菌
亞甲基水楊酸桿菌肽	_	_	_	_	_
維吉尼亞霉素	+	+	+	+	_
黃霉素	+	?	_	_	_
阿維拉霉素	_	_	+	_	_

人們對于亞甲基水楊酸桿菌肽和桿菌肽鋅多年來做了許多研究?，F(xiàn)在的研究認為同一類的藥物，由于結構上細小的改變，或者所結合的集團有變化，其性質就會發(fā)生巨大變化。表二顯示出亞甲基水楊酸桿菌肽與桿菌肽鋅在結構、功能和使用方法上有許多區(qū)別：

表2 亞甲基水楊酸桿菌肽與桿菌肽鋅的性質和作用區(qū)別

項目	亞甲基水楊酸桿菌肽	桿菌肽鋅
分子量	1985	1486
小腸溶解度	全溶	不溶
胃中溶解度	不溶	全溶
對pH的敏感性	pH2以下開始降解	pH10以上完全降解
能與家禽抗球蟲藥的配伍數(shù)量	16	13
能與豬用獸藥的配伍數(shù)量	4	2
控制家禽中由梭狀芽孢菌引起的壞死性腸炎	可以	否
控制由豬痢疾短螺旋體引起的豬痢疾	可以	否
和金霉素配伍控制胞內勞尼亞菌引起的回腸炎	可以	否

另外，在雞料中亞甲基水楊酸桿菌肽能與16種抗球蟲藥聯(lián)用，而桿菌肽鋅只能與13種抗球蟲藥聯(lián)用。亞甲基水楊酸桿菌肽和桿菌肽鋅均能與氨丙啉、洛克沙胂、依索巴、氯羥吡啶、癸氧喹酯、拉沙洛西、莫能霉素、甲基鹽霉素、尼卡巴嗪、鹽酸氯苯胍、鹽霉素、球痢靈和阿散酸聯(lián)用。亞甲基水楊酸桿菌肽還能與地克珠利、氫溴常山酮以及塞杜拉霉素聯(lián)用以防治球蟲，而桿菌肽鋅則不能與其聯(lián)用。

不僅在雞料中亞甲基水楊酸桿菌肽的配伍較桿菌肽鋅多，在豬料上亦是如此，表3表明亞甲基水楊酸桿菌肽比桿菌肽鋅有更多的配伍藥物，顯示出其在生產(chǎn)上有更多的用途。

表3豬料上亞甲基水楊酸桿菌肽與桿菌肽鋅的配伍區(qū)別

序號	與甲基水楊酸桿菌肽配伍的藥物	與桿菌肽鋅配伍的藥物
1	金霉素	阿散酸
2	苯硫咪唑	洛克沙胂
3	伊維菌素
4	洛克沙胂

綜上所述，亞甲基水楊酸桿菌肽與桿菌肽鋅均屬于桿菌肽類藥物添加劑，但它們的理化性質、分子量、腸道溶解度、抗菌效果、促生長作用、與藥物的配伍等許多方面均存在巨大的差異，兩者不能混為一談。目前國內已有多家大型飼料廠和養(yǎng)殖廠在豬料中以30ppm亞甲基水楊酸桿菌肽完全取代120--150ppm桿菌肽鋅，同樣達到減少下痢的目的；肉雞料中5-40ppm亞甲基水楊酸桿菌肽的添加可以起到促進生長、改善飼料報酬的作用，40ppm的添加還能起到預防梭菌性腸炎的作用；在蛋雞料中以15ppm的劑量添加，用戶反饋說蛋殼質量變好、腸炎變少。相信隨著亞甲基水楊酸桿菌肽為越來越多的客戶接受和使用后，它與桿菌肽鋅以及其它藥物添加劑的區(qū)別會逐漸顯現(xiàn)出來，將在我國的藥物添加劑領域占有自己的一席之地。

參考文獻：

E Katz and A L Demain.The peptide antibiotics of Bacillus:chemistry,biogenesis,and possible functions[J]. Microbiology and Molecular Biology Reviews.1977.41(2)449.

Hiroaki Ishihara and Kensuke Shimura.Thiazoline ring formation in bacitracin biosynthesis[J]. Elsevier North-Holland Biomedical Press,1979,March,Vol99, No1:109-112.

R. D. Miles,G. D. Butcher,P. R. Henry,and R. C. Littell.Effect of Antibiotic Growth Promoters on Broiler Performance, Intestinal Growth Parameters, and Quantitative Morphology[J].Poultry Science,2006,85:476–485.

Gary Parker,Gary cromewll, Virgil Hays,James Mckean, E. T. Kornegay, George Meyerhoiz, Dean Zimmerman. Feed Additives for Swine[J]. Pork industry handbook. Extension bulletin E-1156,1989,October,(major revision),1-4.

Manasing manasement-induced Clostndium perfringens type A infection in suckling pigs: A case study[J]. David P. Madsen, DVM. Swine Health and Production,1995,Volume 3, No5,207-208.

周巖民，王龍昌.桿菌肽產(chǎn)品在動物飼料中的應用研究進展[J].飼料工業(yè),2012年第33卷第18期:1-5。

周毓平主編.《2008飼料添加劑要覽》.中國飼料采購網(wǎng).

全國飼料評審委員會辦公室.《飼料添加劑品種目錄(2010)》(征求意見稿).2010.

沈建忠，肖希龍，楊漢春，查振林.亞甲基雙水楊酸桿菌肽對雞壞死性腸炎的藥效觀察[J].中國獸醫(yī)雜志,1998年(第24卷)第5期:16-17.

周臣飛，李俊輝，季朝金.桿菌肽類飼料添加劑在畜禽養(yǎng)殖中的應用.中國動物保健，2011（12）：8-11.

作者：

楊漢博：男，1974年生，博士，研究方向為動物營養(yǎng)，供職于成都思來生物科技有限公司

王峰：成都思來生物科技有限公司